Efecto de la Vitamina E en Células Peritubulares de Testículos de Ratones Mus musculus Tratados con Ácido Valproico Durante el Estado Fetal y Pubertad / Effect of Vitamin E on Peritubular Cells from Testis of Mus musculus Mice Treated with Valproic Acid During the Fetal Stage and Puberty

El ácido valproico (VPA) es un fármaco antiepiléptico teratógenico que, al ser administrado durante etapas tempranas del embarazo, puede producir alteraciones en el desarrollo embriofetal, las que se manifiestan tanto a nivel del sistema nervioso como del testículo. No obstante, se ha reportado que la administración de vitamina E (VE) podría revertir dichas alteraciones. El objetivo del presente estudio fue determinar el efecto protector de la VE a nivel testicular en fetos y ratones púberes expuestos a VPA durante la fase embrionaria de su desarrollo. Se utilizó un total de 30 ratones hembra adultas gestantes (Mus musculus) cepa BALB/c, las cuales se dividieron en 6 grupos. El estudio contempló el análisis de fetos machos a los 17,5 días post-coital (dpc) y machos juveniles a las 6 semanas post-natal. A los grupos 1 y 4 se les administró 0,3 mL de solución fisiológica (grupos control para 17,5 dpc y 6 semanas postnatal, respectivamente). A los grupos 2 y 5 se les suministró la cantidad de 600 mg/kg de VPA (grupos VPA), en tanto que a los grupos 3 y 6 se les aplicó la misma dosis de VPA complementada con 200 UI de VE (grupos VPA+VE). Se describió la histología normal y patológica del compartimento peritubular del testículo. En los grupos VPA se evidenció una degeneración de la pared peritubular, y atrofia de túbulos seminíferos, así como exfoliación de las células germinales. Por el contrario, en los grupos VPA+VE tales signos no fueron observados y la morfología presentó aspecto normal solo con algunas alteraciones focales. Estos resultados corroboran el hecho que la administración de VE contrarresta en parte, los efectos deletéreos que ocasiona el VPA.

SUMMARY: Valproic acid (VPA) is a teratogenic antiepileptic drug that, when administered during the early stages of pregnancy, can produce alterations in embryo-fetal development, which manifest both at the level of the nervous system and the testicle. However, it has been reported that the administration of vitamin E (VE) could reverse these alterations. The study aimed to determine the protective effect of VE at the testicular level in fetuses and pubertal mice exposed to VPA during the embryonic phase of their development. 30 pregnant adult female mice (Mus musculus) BALB/c strain were used, which were divided into 6 groups. The study included the analysis of male fetuses at 17.5 days post-coital (dpc) and juvenile males at 6 weeks post-natal. Groups 1 and 4 were administered 0.3 mL of physiological solution. Groups 2 and 5 were given 600 mg/kg of VPA (VPA groups), while groups 3 and 6 were given the same dose of VPA supplemented with 200 IU of VE (VPA+VE). The normal and pathological histology of the peritubular compartment of the testis was described. In the VPA groups, degeneration of the peritubular wall, and atrophy of the seminiferous tubules, as well as exfoliation of the germ cells, were evident. On the contrary, in the VPA+VE groups such signs were not observed and the morphology presented a normal appearance with only some focal alterations. These results corroborate the fact that the administration of VE partially counteracts the deleterious effects caused by VPA.

Agonistas de receptores adrenérgicos α-2, Ácido Valproico y Carbamazepina como tratamiento adyuvante en la abstinencia alcohólica moderada-grave: Revisión Sistemática / α-2 adrenergic recipients, Valproic and Carbamazepine Acids as a adjuvant treatment in moderate-grave alcoholic abstinence: Systematic Review

La dependencia del alcohol se encuentra entre los principales factores de riesgo para la salud en la mayoría de los países desarrollados y en desarrollo.El éxito terapéutico en la abstinencia modera-grave podría incrementarse con tratamiento adyuvante a las benzodiacepinas. En nuestro medio los agonistas alfa2 (clonidina y dexmedetomidina), ácido valproico y carbamazepina son los de mayor uso. El objetivo de este trabajo fue realizar la búsqueda exhaustiva, análisis crítico y resumen de la evidencia para proporcionar una visión general de la efectividad de estos fármacos cuando son utilizado sin tiempo determinado de tratamiento comparados entre sí, contra ninguna intervención, placebo u otras intervenciones. Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos (Pubmed/MEDLINE, LILACs, EMBASE). Dos revisores seleccionaron, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de los estudios incluidos de forma independiente mediante el software Covidence. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Realizamos metanálisis utilizando RevMan 5. 3 y análisis de subgrupos por diseño de estudio. Se incluyeron 22 estudios donde ninguno de ellos presentó bajo riesgo de sesgo en todos los dominios, y la mayoría de los estudios presentaron al menos un dominio con alto riesgo de sesgo. Estudios con resultados estadísticamente bajos mostraron que la dexmedetomidina y el ácido valproico disminuyen los requerimientos de benzodiacepinas en pacientes que recibían placebo. Además, cuando se combinan ácido valproico con benzodiacepinas logran una disminución estable y continua de la abstinencia medido en escala CIWA-Ar. La clonidina fue la única descripta que presentaba disminución en la frecuencia cardiaca frente a placebo con alta significancia, situación clínica a tener presente frente al síndrome simpaticomimético que caracteriza al síndrome de abstinencia por alcohol.

Alcohol dependence is among the main risk factors for health in most developed and developing countries. Therapeutic success in moderate-Grave abstinence could be increased with adjuvant treatment to benzodiazepines. In our environment, agonists Alfa 2 (clonidine and dexmedetomidine), valproic acid and carbamazepine are the most used. The objective of this work was to carry out the thorough search, critical analysis and summary of the evidence to provide an overview of the effectiveness of these drugs when used without a certain time of treatment compared to each other, against any intervention, placebo or other interventions. A bibliographic search was carried out in databases (Pubmed/ Medline, Lilacs, Embase). Two reviewers selected, extracted the data and evaluated the bias risk of independently included studies using the COVIDENCE software. The disagreements were resolved by consensus. We perform meta-analysis using Revman 5. 3 and subgroup analysis by study design. 22 studies were included where none of them presented under a risk of bias in all domains, and most studies presented at least one domain with high bias risk. Studies with statistically low results showed that dexmedetomidine and valproic acid decrease the requirements of benzodiazepines in patients receiving placebo. In addition, when valproic acid is combined with benzodiazepines achieve a stable and continuous decrease in abstinence measured in CIWA-AR scale. Clonidine was the only one described that presented a decrease in heart rate against placebo with high significance, clinical situation to be in mind in front of the sympathomimetic syndrome that characterizes alcohol withdrawal syndrome

Pseudoatrofia cerebral y cerebelosa asociada a ácido valproico. Descripción de tres casos pediátricos / Cerebral and cerebellar pseudoatrophy associated with valproic acid. Report of three pediatric cases

Introducción La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es un efecto adverso infrecuente del ácido valproico (VPA) que debemos conocer por sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Caso clínico Presentamos tres casos de niños de entre 5 y 9 años, con epilepsia y resonancia magnética craneal previa normal, que llevaban el fármaco con dosis correctas. La pseudoatrofia se manifiesta de forma subaguda con síntomas e imagen de atrofia cerebral y/o cerebelosa, reversible tras la retirada del fármaco. Discusión y conclusiones. Se trata de un tipo de encefalopatía relacionada con VPA diferente a la encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, la encefalopatía hiperamoniémica o la relacionada con fallo hepático. En niños, cursa con deterioro cognitivo, motor, anímico y conductual, y puede acompañarse de descompensación epiléptica. La retirada del fármaco conlleva una recuperación completa clinicorradiológica, y la disminución de dosis, una mejoría. (AU)

INTRODUCTION Cerebral and cerebellar pseudoatrophy is a rare adverse effect of valproic acid (VPA) that we need to be aware of, due to its diagnostic and therapeutic implications. CASE REPORT We report three cases of children between 5 and 9 years old, with epilepsy and previous normal brain magnetic resonance imaging, who were taking the drug at correct doses. Pseudoatrophy manifests subacutely with symptoms and images of cerebral and/or cerebellar atrophy, reversible after drug withdrawal. Discussion and conclusions. This is a type of VPA-related encephalopathy, different from dose-dependent toxic encephalopathy, hyperammonaemic encephalopathy or encephalopathy related to liver failure. In children, it causes cognitive, motor, mood and behavioral deterioration, and may be accompanied by epileptic decompensation. Withdrawing the drug leads to complete clinical-radiological recovery, and reducing the dose leads to improvement. (AU)

Pancreatitis inducida por ácido valproico: reporte de caso / Valproic acid induced pancreatitis: Case report / Pancreatite induzida por ácido valpróico: relato de caso

La pancreatitis en pediatría se consideraba anteriormente una enfermedad poco fre­cuente; en la actualidad se reportan 13.2 casos por 100 000 niños/año. La causa más importante de pancreatitis en la población pediátrica, después de la etiología biliar, son los medicamentos (13% de los casos). Uno de los principales medicamentos como causa de pancreatitis en pediatría es el ácido valproico (AV); el cual puede inducir una pancreatitis aguda. Aquí se presentará el primer caso de pancreatitis por AV en población pediátrica reportado en Colombia. Se trata de un paciente de cuatro años, con trastorno en el neurodesarrollo por un síndrome de TORCH, quien tomaba AV a largo plazo por un trastorno de la conducta. Ingresó a una institución de alta complejidad donde se diagnostica pancreatitis aguda con signos de necrosis en tejido pancreático secundario a uso de AV. Se suspendió el medicamento con resolución de su cuadro clínico y alta médica hacia el día 15

Pediatric pancreatitis was previously considered a rare disease. Currently, 13.2 cases are reported per 100,000 children/year. The most important cause of pancreatitis in the pediatric population, after biliary etiology, are medications (13% of cases). One of the main medications as a cause of pediatric pancreatitis is valproic acid (VA), which can lead to acute pancreatitis. Here we will present the first case of VA pancreatitis in the pediatric population reported in Colombia. This is a four-year-old patient, with a neurodevelopmental disorder due to TORCH syndrome, who was taking VA long-term for a conduct disorder. He was admitted to a highly complex institution where acute pancreatitis was diagnosed with signs of necrosis in pancreatic tissue secondary to the use of VA. The medication was discontinued with resolution of his set of symptoms and medical discharge around day 15.

A pancreatite pediátrica era anteriormente considerada uma doença rara; atualmente, 13,2 casos por 100 000 crianças/ano são relatados. A causa mais importante de pancreatite na população pediátrica, depois da etiologia biliar, são os medicamentos (13% dos casos). Uma das principais medicações como causa de pancrea-tite em pediatria é o ácido valpróico (VA); que podem induzir pancreatite aguda. Aqui apresentaremos o primeiro caso de pancreatite AV na população pediátrica relatado na Colômbia. Trata-se de uma paciente de quatro anos de idade, com transtorno do neuro-desenvolvimento devido à síndrome TORCH, que fazia uso de AV de longa duração para um transtorno de conduta. Ele foi internado em uma instituição de alta complexidade onde foi diagnosticado pancreatite aguda com sinais de necrose no tecido pancreático secundário ao uso de AV. A medicação foi suspensa com resolução do quadro clínico e alta médica por volta do 15º dia

Ácido valproico y ganancia de peso en pacientes con tratamiento antiepiléptico: una revisión sistemática

Introducción: El ácido valproico es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de varias enfermedades, entre ellas la epilepsia. Aunque se lo considera un fármaco seguro presenta distintos efectos adversos entre ellos el más común es el aumento considerable de peso corporal. Objetivo: Identificar la relación entre el uso de ácido valproico en pacientes con tratamiento antiepiléptico y la ganancia de peso. Método: Revisión sistemática realizada en la Universidad Abierta Interamericana, en la que se realizó una búsqueda exhaustiva de estudios en la base de datos PubMed con términos MesH sobre Valproic acid AND weight gain. Una vez seleccionados los artículos tras la aplicación de criterios de inclusión y exclusión quedaron 17, los que fueron útiles para llevar a cabo esta investigación. Resultados: La información de los artículos hallados revela que los mecanismos a través del cual el ácido valproico puede generar este incremento de peso corporal aún no están del todo esclarecidos. Se han propuesto varias hipótesis; las más frecuentes en la literatura son: la hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, así como también la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina, entre otros. Los pacientes que presentan ganancia de peso tienen importantes consecuencias para la salud, en particular, el desarrollo de obesidad y la asociación con dislipidemia, hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y aterosclerosis. Además, al generar cambios en la imagen corporal puede traer aparejada depresión, disminución de la autoestima y confianza en sí mismo, lo que provoca el incumplimiento y abandono del tratamiento. Conclusiones: Se observa la relación de causalidad del ácido valproico sobre la ganancia de peso en pacientes que padecen epilepsia.

Introduction: Valproic acid is a drug used in the treatment of various diseases, including epilepsy. Although it is considered a safe drug, it presents different adverse effects, among them the most common is the considerable increase in body weight. Objective: To identify the relationship between the use of valproic acid in patients with antiepileptic treatment and weight gain. Method: Systematic review carried out at the Universidad Abierta Interamericana, Argentina, in which an exhaustive search of studies was carried out in the PubMed database with MeSH terms on Valproic acid AND weight gain. Once the articles were selected after applying the inclusion and exclusion criteria, 17 remained, which were useful to carry out this research. Results: The information from the articles found reveals that the mechanisms through which valproic acid can generate this increase in body weight are still not fully clarified. Several hypotheses have been proposed; the most frequent in the literature are: hyperinsulinemia and insulin resistance, as well as hyperleptinemia and leptin resistance, among others. Patients who present weight gain have important health consequences, particularly the development of obesity and the association with dyslipidemia, arterial hypertension, type 2 diabetes mellitus, and atherosclerosis. In addition, by generating changes in body image, it can bring depression, decreased self-esteem and self-confidence, which causes non-compliance and abandonment of treatment. Conclusions: The causal relationship of valproic acid on weight gain in patients with epilepsy is observed.

Introdução: O ácido valpróico é um fármaco utilizado no tratamento de diversas doenças, entre elas a epilepsia. Apesar de ser considerado um medicamento seguro, apresenta diversos efeitos adversos, dentre eles o mais comum é o aumento considerável do peso corporal. Objetivo: Identificar a relação entre o uso de ácido valpróico em pacientes em tratamento antiepiléptico e o ganho de peso. Método: Revisão sistemática realizada na Universidad Abierta Interamericana, na qual foi realizada uma busca exaustiva de estudos na base de dados PubMed com termos MeSH sobre ácido valpróico AND ganho de peso. Uma vez selecionados os artigos após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, restaram 17, que foram úteis para a realização desta pesquisa. Resultados: As informações dos artigos encontrados revelam que os mecanismos pelos quais o ácido valpróico pode gerar esse aumento de peso corporal ainda não estão totalmente esclarecidos. Várias hipóteses foram propostas; os mais frequentes na literatura são: hiperinsulinemia e resistência à insulina, assim como hiperleptinemia e resistência à leptina, entre outros. Pacientes que apresentam ganho de peso trazem importantes consequências para a saúde, principalmente o desenvolvimento de obesidade e associação com dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2 e aterosclerose. Além disso, por gerar alterações na imagem corporal, pode trazer depressão, diminuição da autoestima e da autoconfiança, o que ocasiona a não adesão e abandono do tratamento. Conclusões: Observa-se a relação causal do ácido valpróico com o ganho de peso em pacientes com epilepsia.

Estado epiléptico pediátrico / Paediatric status epilepticus

Introducción: El estado epiléptico se define como la situación resultante del fallo de los mecanismos responsables de finalizar una crisis epiléptica. En 2015, se adoptó internacionalmente un concepto operativo en el que se identifican dos tiempos: un primer momento, en el que hay que comenzar un tratamiento (cinco minutos para los estados convulsivos, 10-15 minutos para los estados focales y no convulsivos); y un segundo tiempo, a partir del cual se considera que hay un riesgo elevado de secuelas posteriores (30 minutos en los convulsivos). Ocurre en 3-42/100.000 niños al año, y son refractarios o superrefractarios en el 10-40% de las ocasiones. Desarrollo: En este artículo se revisarán las diferentes opciones terapéuticas del estado, desde el tratamiento precoz domiciliario hasta los diferentes tratamientos de primera línea (benzodiacepinas), segunda línea (fenobarbital, ácido valproico, fenitoína, levetiracetam y lacosamida) o tercera línea, que incluyen tanto terapias farmacológicas (anestésicos, propofol, cetamina, lidocaína, topiramato, brivaracetam o perampanel) como no farmacológicas (dieta cetógena, tratamientos inmunomoduladores o cirugía de epilepsia). Conclusiones: Son fundamentales la identificación y el tratamiento precoz de una crisis prolongada para evitar la evolución a estado. Aunque con menores secuelas que en los adultos, el estado epiléptico en niños representa una causa de mortalidad hasta del 3-5%, al mismo tiempo que un 25% de ellos desarrollará una epilepsia posterior, así como un porcentaje considerable de secuelas neurológicas.(AU)

Introduction: Status epilepticus is defined as the situation resulting from the failure of the mechanisms responsible for terminating an epileptic seizure. In 2015, an operational concept was adopted internationally in which two times are identified: a first time, at which treatment must begin (five minutes for convulsive status, 10-15 minutes for focal and non-convulsive status); and a second time, after which there is considered to be a high risk of subsequent sequelae (30 minutes in the case of the convulsive). It occurs in 3-42/100,000 children per year, who are refractory or super-refractory in 10-40% of cases. Development: This article will review the different therapeutic options for status, from early treatment at home to the different first-line (benzodiazepines), second-line (phenobarbital, valproic acid, phenytoin, levetiracetam and lacosamide) or third-line treatments, which include both pharmacological (anaesthetics, propofol, ketamine, lidocaine, topiramate, brivaracetam or perampanel) and non-pharmacological (ketogenic diet, immunomodulatory treatments or epilepsy surgery) therapies. Conclusions:Early identification and treatment of a prolonged crisis are essential to prevent progression to status. Although with fewer sequelae than in adults, status epilepticus in children represents a cause of mortality of up to 3-5%, while 25% of them will develop subsequent epilepsy, as well as a considerable percentage of neurological sequelae.(AU)

Síndrome DRESS inducido por ácido valproico en una niña que respondió a la ciclosporina con análisis de HLA / Valproic acid-induced DRESS in a child responding to cyclosporine with HLA analysis

El síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), también conocido como síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos, es una reacción rara potencialmente mortal que causa una erupción grave y que puede provocar insuficiencia multiorgánica. Como con otras erupciones medicamentosas graves, los linfocitos T específicos para un medicamento tienen una función crucial en el síndrome DRESS. El modelo de hapteno/pro-hapteno, el modelo de interacción farmacológica y el modelo alterado de repertorio de péptidos son tres modelos diferentes desarrollados para describir la relación/interacción entre un medicamento o sus metabolitos y el sistema inmunitario. Analizamos nuestra experiencia con el tratamiento con ciclosporina en un caso de síndrome DRESS resistente a esteroides causado por ácido valproico en una niña y sus resultados clínicos, de laboratorio y de antígeno leucocitario humano (HLA).

Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), also known as drug-induced hypersensitivity syndrome, is a potentially life-threatening rare reaction that causes a severe rash and can lead to multiorgan failure. As in other severe drug eruptions, drug-specific T lymphocytes play a crucial role in DRESS. The hapten/pro-hapten model, pharmacological interaction model, and altered peptide repertoire model are three different models developed to describe the relationship/interaction between a medication or its metabolites and the immune system. We discuss our experience with cyclosporine treatment in a steroid-resistant DRESS syndrome caused by valproic acid in a girl, as well as her clinical, laboratory, and human leukocyte antigens (HLA) study results

Encefalopatia hiperamonêmica associada ao valproato na hemorragia subaracnóidea: um diagnóstico a considerar / Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy in subarachnoid hemorrhage: a diagnosis to consider

RESUMO Objetivo: A hemorragia subaracnóidea é uma doença prevalente com alta morbidade e mortalidade. Inúmeras complicações contribuem para a lesão cerebral e desafiam o médico no diagnóstico e tratamento. A encefalopatia hiperamonêmica associada ao valproato é uma entidade rara, subdiagnosticada, grave e importante a ser considerada. Apresentamos o caso de um paciente com hemorragia subaracnóidea que recebeu profilaxia anticonvulsivante com valproato e evoluiu com piora neurológica associada a níveis plasmáticos elevados de amônia e descargas periódicas no eletroencefalograma, sem outras causas identificáveis. A interrupção do tratamento com ácido valproico e a normalização dos níveis plasmáticos de amônia resultaram em melhora do quadro neurológico e eletroencefalográfico.

ABSTRACT Objective: Subarachnoid hemorrhage is a prevalent disease with high morbidity and mortality. Numerous complications contribute to brain injury and defy the clinical practitioner on diagnosis and management. Valproate-associated hyperammonemic encephalopathy is a rare, underdiagnosed, serious and important entity to consider. We present a case of a patient with subarachnoid hemorrhage who received anticonvulsant prophylaxis with valproate and developed neuroworsening associated with high levels of ammoniemia and periodic discharge electroencephalographic patterns without other identifiable causes. Discontinuing valproic acid treatment and normalization of ammoniemia resulted in improvement in clinical and electroencephalographic neurological status.

Comparación de cuatro métodos de predicción de la concentración de ácido valproico libre en la práctica clínica / Comparison of four valproic acid free fraction determination methods used in clinical practice

Objetivo: La fracción de ácido valproico libre aumenta en pacientescon hipoalbuminemia. Se han publicado diferentes métodos para su estimación.El objetivo de este estudio es valorar la fiabilidad de dichosmétodos en nuestra población y proponer un nuevo método de estimación.Método: Análisis retrospectivo realizado por el Servicio de Farmaciadel Hospital Universitario Severo Ochoa en pacientes ingresados entreoctubre de 2017 y febrero de 2019 con al menos una concentraciónvalle de ácido valproico. Los métodos de estimación empleados fueronlos de Kodama, Hermida, Doré y un nuevo método propuesto, diseñadopor García. A partir de 17 mediciones de ácido valproico se comparóel ácido valproico libre estimado con cada método y el obtenido en ellaboratorio. Se calcularon la exactitud y la precisión mediante el errormedio y el error cuadrático medio, respectivamente.Resultados: La comparación entre los valores observados y predichosde ácido valproico libre por los distintos métodos evaluados pone demanifiesto que el de mayor fiabilidad es el diseñado por García, alpresentar la mejor exactitud y precisión. Los peores resultados son los delmétodo Kodama, al no considerar la albuminemia, variable fundamental que condiciona la concentración, el efecto terapéutico y la toxicidad deeste fármaco.Conclusiones: El método diseñado por García ha demostrado ser mejorque otros métodos, por lo que puede ser propuesto para estimar con fiabilidadel ácido valproico libre en pacientes con hipoalbuminemia, aunque seprecisa aplicarlo en un mayor número de pacientes para confirmar su utilidad

Objective: Given that hypoalbuminemia tends to result in higher freefraction concentrations of valproic acid, different methods have beendeveloped to determine the latter in patients with this condition. The aimof this study is to assess the reliability of these methods and, if necessary,design a new estimation method.Method: A retrospective analysis was carried out by the PharmacyDepartment of Severo Ochoa University Hospital of admitted patientswith at least one trough concentration of valproic acid between October2017 and February 2019. The estimation methods used were those developedby Kodama, Hermida, Doré, as well as a new method proposed inthe study. A total of 17 serum valproic acid concentrations were used todetermine the free fraction of valproic acid with each method; the valuesobtained were compared with the results obtained following laboratorydeterminations. Accuracy and precision were calculated using mean errorand root mean square error, respectively.Results: The comparison between observed and predicted free valproicacid values using the methods under investigation showed that the methodproposed in this study provides the highest reliability as it presents the highestaccuracy and precision. The worst results were those obtained using the Kodama method, which does not consider albuminemia, an essentialvariable that determines the concentration, therapeutic effect and toxicityof valproic acid.Conclusions: Given that the method proposed in this study proved to besuperior to the other methods analyzed, we believe it can be reliably usedto estimate free valproic acid levels in patients with hypoalbuminemia.

Valproic acid and bladder healing: an experimental study in rats / Ácido valpróico e cicatrização em bexiga: estudo experimental em ratos

ABSTRACT Purpose: to recognize the effects of valproic acid (VPA), an epigenetic drug, on the bladder healing process, in rats. Method: twenty male Wistar rats were divided in two groups: experimental (A), treated with VPA (150mg/Kg/day), and control (B) with 0.9% sodium chloridrate. Healing was analyzed on the third and seventh days, evaluating the inflammatory reaction, collagen synthesis and angiogenesis. Results: inflammatory reaction on the third day was minimal and acute in both groups. On the seventh day, it was subacute in both groups, moderate intensity in group A and minimal in group B (p=0.0476). Collagen III intensity, marked by immunohistochemistry, was similar in both groups. Collagen I intensity on the third day was similar in both groups, but on the seventh day it was higher in experimental than control (p=0.0476). Collagen evaluation by picrosiriusred allowed to verify that the presence of collagen III was similar in both groups (p=0.3312) on the third day, and it was higher in control on the seventh day (p=0.0015). Collagen I showed similarity on the third day (p=0.3100), and it was higher in control on the seventh day (p=0.0015). Vessel marked with anti-SMA counting showed fewer vessels on the third (p=0.0034) and seventh day (p=0.0087) in experimental group. The lower intensity of angiogenesis was confirmed with anti-CD34, on the third day (p=0,0006) and on the seventh day (p=0,0072). Conclusion: VPA determined alterations in the bladder healing process, in rats, with lower collagen density and less angiogenic activity, but without compromising the integrity of the organ.

RESUMO Objetivo: reconhecer os efeitos do ácido valpróico (VPA), uma droga epigenética, no processo de cicatrização da bexiga, em ratos. Método: vinte ratos Wistar machos foram divididos em dois grupos: experimental (A), utilizando VPA (150mg/Kg/dia), e controle (B), tratados com cloreto de sódio 0,9% por gavagem. A cicatrização da bexiga foi analisada no terceiro e sétimo dia, estudando-se a reação inflamatória, síntese de colágeno, reepitelização e angiogênese. Resultados: a reação inflamatória no terceiro dia foi mínima e aguda em ambos os grupos. No sétimo dia, foi subaguda em ambos os grupos com intensidade moderada no grupo A e mínima no grupo B (p=0,0476). A intensidade do colágeno III, marcada pela imuno-histoquímica, foi semelhante nos dois grupos, nos dois tempos estudados. A intensidade de colágeno I no terceiro dia foi semelhante nos dois grupos, e maior no sétimo dia no grupo experimental (p=0,0476). A avaliação do colágeno pelo picrosiriusred mostrou que a presença de colágeno III foi semelhante em ambos os grupos (p=0,3312) no terceiro dia, e maior no controle no sétimo dia (p=0,0015). O colágeno I foi semelhante no terceiro dia (p=0,3100), e maior no controle no sétimo dia (p=0,0015). A contagem de vasos marcados pelo anti-SMA mostrou menos vasos no terceiro (p=0,0034) e sétimo dia (p=0,0087) no grupo experimental, confirmado pelo anti-CD34, no terceiro (p=00006) e no sétimo dia (p=0,0072). Conclusão: o VPA determinou alterações no processo de cicatrização da bexiga, em ratos, com menor densidade de colágeno e menor atividade angiogênica, mas sem comprometer a integridade do órgão.

Error innat del metabolisme diagnosticat després d'encefalopatia hiperamonièmica induïda per valproat / Error innato del metabolismo diagnosticado tras encefalopatía hiperamoniémica inducida por valproato / Inborn error of metabolism diagnosed after valproate -induced hyperammonemic encephalopathy

Introducció: L’àcid valproic és un fàrmac antiepilèptic utilitzat àmpliament, tant per tractar l’epilèpsia com en patologia psiquiàtrica o migranya. Tot i que els seus efectessecundaris més freqüents són lleus i coneguts, determinatspacients poden presentar reaccions idiosincràtiques menysconegudes i potencialment greus. Cas clínic: Pacient de 10 anys amb antecedent d’epilèpsia,en el moment actual sense tractament. En el context denova crisi i administració d’àcid valproic, presenta un quadre d’instauració gradual caracteritzat per somnolència,vòmits i alteració conductual amb agressivitat verbal i física. Davant la sospita de reacció adversa farmacològica,se sol·liciten nivells plasmàtics de valproat (normals), nivells d’amoni (elevats) i funció hepàtica i renal (normals). L’electroencefalograma evidencia un alentiment generalitzat compatible amb encefalopatia. L’estudi metabòlic ensang i orina identifica alteracions compatibles amb un trastorn de la β-oxidació dels àcids grassos de cadena mitjana. L’estat clínic del pacient millora al cap de 48 hores del’ingrés amb la retirada del fàrmac, dieta absoluta ambseroterapia i administració de carnitina i àcid carglúmic. Comentaris: Per la seva simptomatologia inespecífica,l’encefalopatia per àcid valproic es pot confondre amb altres patologies, per la qual cosa és important tenir un elevat índex de sospita i fer estudis bioquímics complerts,tant per confirmar el diagnòstic com per excloure altresmalalties de base.(AU)

Introducción: El ácido valproico es un antiepiléptico muy empleadopara el tratamiento de distintas formas de epilepsia, además depara patología psiquiátrica o migraña. Aunque sus efectos adversos son en su mayoría leves y bien conocidos, algunos pacientespueden presentar reacciones idiosincráticas menos conocidas ypotencialmente graves. Caso clínico: Paciente de 10 años, con antecedentes de epilepsia,actualmente sin tratamiento. Tras una nueva crisis y en tratamiento con ácido valproico, presenta un cuadro de instauración radual con somnolencia, vómitos y alteración conductual conagresividad verbal y física. Ante la sospecha de una reacción farmacológica adversa, se solicitan niveles plasmáticos de valproato(normales), niveles de amonio (elevados) y función hepatorrenal(normal). El electroencefalograma evidencia un enlentecimientogeneralizado compatible con encefalopatía. El estudio metabólicoen sangre y orina identifica alteraciones compatibles con un defecto en la β-oxidación de los ácidos grasos de cadena media. Elestado clínico del paciente mejoró a las 48 horas del ingreso conla retirada del fármaco, dieta absoluta y sueroterapia, administración de carnitina endovenosa y ácido carglúmico.Comentarios: Por su sintomatología inespecífica, la encefalopatíapor ácido valproico puede confundirse con otras entidades, por loque es importante tener un alto índice de sospecha y realizar estudios bioquímicos completos tanto para la confirmación del diagnóstico como para excluir otras enfermedades de base.(AU)

Introduction: Valproic acid is an antiepileptic drug that is commonly used not only to treat epilepsy, but also for several psychiatric conditions and migraine. Most of its side effects are mild andwell known. However, some patients may present less knownidiosyncratic, potentially life-threatening side effects. Case report: A 10-year-old boy with history of epilepsy, currently offtreatment, presented with a new seizure. After treatment with valproic acid was initiated, the patient progressively developed altered consciousness with drowsiness, vomiting and physical andverbal aggressiveness. Valproate plasma levels and liver and renalfunction were withing normal limits, but ammonia levels were elevated. An electroencephalogram showed diffuse slow wave activity,suggestive of encephalopathy. Metabolic studies, in blood andurine, identified alterations on β-oxidation of medium chain fattyacid pathways. The patient’s clinical condition improved within 48hours after discontinuation of valproic acid, fasting, and administration of intravenous fluids, carglumic acid and carnitine. Comments: Because of its unspecific symptoms, hyperammonemicencephalopathy induced by valproate can be confused with otherillnesses. For this reason, it is important to have a high level ofsuspicion and perform a comprehensive laboratory evaluation toconfirm the diagnosis and rule out other conditions.(AU)

Interacción entre ácido valproico con meropenemo ertapenem en pacientes con epilepsia: relevancia clínica y resultados de la intervención farmacéutica / Interaction between valproic acid and meropenem or ertapenem in patients with epilepsy: clinical relevance and results from pharmaceutical intervention

Objetivo: La interacción entre ácido valproico y carbapenems está descrita en la literatura y conlleva una disminución de los niveles plasmáticosde ácido valproico. Los objetivos son evaluar su relevancia en la prácticaclínica, conocer las variables que se asocian a un incremento de crisisepilépticas y analizar el impacto de la intervención farmacéutica paraevitar las consecuencias de dicha interacción.Método: En este estudio observacional retrospectivo se estudiaronpacientes con epilepsia hospitalizados entre 2016 y 2020. Se registróel tratamiento farmacológico prescrito en el ingreso y se revisó la presencia de otras interacciones que redujeran la concentración plasmática deácido valproico. La frecuencia de crisis epilépticas durante el año previo alingreso se comparó con la correspondiente al periodo de interacción. Serealizó una intervención en todos los episodios con la interacción detectada informando al prescriptor sobre la interacción y proponiendo sustitución de la antibioterapia, así como monitorización farmacocinética deácido valproico.Resultados: Se incluyeron 37 episodios. El 58,1% eran varones y lamediana de edad fue de 70 años. El 56,8% de los pacientes recibiómeropenem y el 43,2% restante, ertapenem. Para la duración del tratamiento concomitante entre ácido valproico y el carbapenem prescrito se obtuvo una mediana de 4 días. Se halló una razón de tasas de incidencia de 2,60 (intervalo de confianza del 95%: 1,61-4,21), por lo queesta interacción se asocia a una mayor frecuencia de crisis epilépticas.Se asoció una mayor frecuencia de crisis estadísticamente significativaen los pacientes tratados con más de un fármaco antiepiléptico. Los farmacéuticos hospitalarios detectaron 24 episodios (64,9%). (AU)

Objective: The literature has described the interaction between valproicacid and carbapenems. This interaction leads to decreases in plasmaconcentrations of valproic acid. The main objectives of this study were toassess its relevance in clinical practice, to identify variables associatedwith increased seizure episode rates, and to analyse the impact of pharmaceutical intervention on avoiding the effects of this interaction.Method: An observational retrospective study of inpatients withepilepsy admitted between 2016 and 2020. Their pharmacologicaltreatment throughout admission was recorded, and the presence of otherinteractions leading to decreased plasma concentrations of valproicacid was reviewed. The seizure rate during the year prior to admissionwas compared to that during the interaction period. For every episodein which the interaction was detected, an intervention was conducted byproviding the prescriber with information on the interaction and suggesting a change of antibiotherapy as well as the pharmacokinetic monitoring of valproic acid.Results: 37 episodes were included. 58.1% of the patients were maleand median age was 70 years. In total, 56.8% of the patients receivedmeropenem and 43.2% received ertapenem. The median duration of concomitant treatment with valproic acid and carbapenem was 4 days. The incidence rate ratio was 2.60 (95% confidence interval: 1.61-4.21). Thus,this interaction was associated with a higher seizure rate. A statistically significant association was found between higher seizure rates andpatients treated with more than one anti-epileptic drug. Hospital pharmacists detected 24 episodes (64.9%). In total, 17 interventions (70.8%)were accepted and 13 combinations were discontinued. Pharmacokineticmonitoring was conducted in 13 episodes (35.1%) and infratherapeuticlevels were found in all of them. (AU)

Eficacia de las medidas de minimización de riesgos del ácido valproico: estudio de utilización del fármaco en Europa, análisis de datos de España / Effectiveness of risk minimisation measures for valproate: a drug utilisation study in Europe, analysis of data from Spain

Introducción: En 2015 se aplicaron en España distintas medidas para la minimización de los riesgos (MMR) del ácido valproico. Objetivo: El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia de las MMR del ácido valproico en España, con el fin de reducir el uso de ácido valproico como terapia de primera línea y evaluar los patrones de prescripción de ácido valproico en las mujeres, incluidas las mujeres en edad fértil (MEF), en los períodos previos y posteriores a la implementación de las MMR. Materiales y métodos: Los patrones de prescripción del ácido valproico en mujeres y MEF antes y después de la implementación de las MMR se examinaron utilizando la base de datos longitudinales de pacientes (longitudinal patient data, LPD por sus siglas en inglés), que incluye información de pacientes de dos paneles: médicos de atención primaria (MAP) y neurólogos/psiquiatras. El criterio principal de valoración fue la proporción de prescripciones iniciales de ácido valproico con al menos un medicamento relacionado con indicaciones de ácido valproico antes de la fecha de inicio del ácido valproico. Resultados: La proporción de prescripciones de ácido valproico secundarias con uso previo de medicamentos relacionados con indicaciones de ácido valproico fue del 78% –intervalo de confianza (IC) al 95%: 73,9-81,5%– y del 78,2% (IC al 95%: 74,5-81,4%) en los períodos principales previo y posterior a la implementación en el panel de MAP. Las cifras correspondientes a MEF fueron del 79,6% (IC al 95%: 73,6-84,5%) y del 75,5% (IC al 95%: 69,7-80,6%), respectivamente. La tasa de incidencia de embarazos expuestos al ácido valproico (por 1.000 personas-años) en MEF disminuyó de 17,4 en el período completo previo a la implementación a 8,5 en el período completo posterior a la implementación...(AU)

Introduction: Risk minimisation measures for valproate were implemented in Spain in 2015.Objective: The objective of this study is to assess the effectiveness of valproate risk minimisation measures in Spain intended to decrease the use of valproate as a first-line therapy, and to evaluate the prescribing patterns of valproate in women, including women of childbearing potential, in the pre- and post-implementation risk minimisation measures periods. Materials and methods: The prescribing patterns of valproate in females and women of childbearing potential before and after risk minimisation measures implementation were examined using the longitudinal patient data database, which includes patient information from two panels: primary care physicians and neurologists/psychiatrists. Primary endpoint was the proportion of initial valproate prescriptions with at least one medication related to the valproate indications before the valproate initiation date. Results: The proportion of incident valproate prescriptions with previous use of medication related to valproate indications was 78.0% (95% CI, 73.9%; 81.5%), and 78.2% (74.5%; 81.4%) in the main pre-and post-implementation periods in the primary care physician panel. The corresponding figures for women of childbearing potential were 79.6% (73.6%; 84.5%) and 75.5% (69.7%; 80.6%), respectively. The incidence rate of pregnancies exposed to valproate (per 1,000 person-years) in women of childbearing potential decreased from 17.4 the entire pre-implementation to 8.5 in the entire post-implementation periods. Conclusion: After the implementation of risk minimisation measures for valproate in Spain, no meaningful change in prescribing was observed regarding the proportion of valproate initiations preceded by prior medication related to valproate indications. The preventative measures recommended for use of valproate in women of childbearing potential should be considered.(AU)

Effects of vitamin e on the epithelial-mesenchymal transition in testicular development exposed to valproic acid / Efectos de la vitamina e en la interacción epitelio-mesenquimático en el desarrollo testicular expuesto a ácido valproico

SUMMARY: In testicular differentiation, somatic cells must adopt a specific destiny towards sustentacular, peritubular and interstitial cells, being fundamental for the morphogenesis of seminiferous tubules, mediated by morphogens such as Desert Hedgehog (DHH), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and fibroblastic growth factor 2 (FGF-2). Its alteration could be related to failures in the development mechanisms, such as those caused by valproic acid (VPA), which can be reversed with vitamin E (VE). The objective of the study was to evaluate the epithelial-mesenchymal transition (EMT) in the testicular development of mice exposed to VPA and VE. 12 groups of pregnant female mice were formed that were separated by days post-coital (dpc) at 12.5 dpc, 17.5 dpc and 6 weeks postnatal, each one subdivided into 4 groups of 5 pregnant women each. Subgroups received different treatments from the beginning to the end of gestation orally: 600 mg/kg of VPA, 600 mg/kg of VPA and 200 IU of VE, 200 IU of VE and the control group 0.3 mL of 0.9% physiological solution. Immunohistochemistry was performed for the detection of DHH, IGF-1 and FGF-2. Immunolocalization of DHH was observed in all stages, with more evident significant differences in integrated optical density (IOD) and percentage of immunoreaction area at 6 weeks postnatal, being lower in the VPA group. In IGF-1, lower intensity and distribution of immunostaining was observed in the fetal and pubertal stages in the VPA groups, a similar situation with FGF-2, but only evident at 17.5 dpc, with significant differences. These results demonstrate that VPA can alter EMT between somatic cells in testicular development, with VE being an agent capable of attenuating this process.

RESUMEN: En la diferenciación testicular, es necesario que las células somáticas adopten un destino específico hacia células sustentaculares, peritubulares e intersticiales, siendo fundamental para la morfogénesis de los túbulos seminíferos, mediado por morfógenos como Desert Hedgehog (DHH), Factor de Crecimiento Fibroblástico 2 (FGF-2) y Factor de Crecimiento símil a Insulina (IGF-1). Su alteración se podría relacionar a fallas en los mecanismos de desarrollo, como los que ocasiona el ácido valproico (VPA), los cuales pueden ser revertidos con la vitamina E (VE). El objetivo de estudio fue evaluar la transición epitelio-mesenquimática (EMT) en el desarrollo testicular de ratones expuestos a VPA y VE. Se conformaron 12 grupos de ratones hembra gestantes que se separaron por días post-coital (dpc) a los 12.5 dpc, 17.5 dpc y 6 semanas post-natal, cada uno subdividido en 4 grupos de 5 gestantes cada uno. Cada subgrupo recibió diferentes tratamientos desde el inicio hasta el término de la gestación vía oral: 600 mg/kg de VPA, 600 mg/kg de VPA y 200 UI de VE, 200 UI de VE y el grupo control 0,3 mL de solución fisiológica 0,9%. Se realizó técnica inmunohistoquímica para la detección de DHH, IGF-1 y FGF-2. Se observó la inmunolocalización de DHH en todos los estadios, con diferencias significativas más evidentes en la densidad óptica integrada (IOD) y porcentaje de área de inmunoreacción a las 6 semanas post-natal, siendo menor en el grupo VPA. En IGF-1, se observó en la etapa fetal y puberal menor intensidad y distribución de la marcación en los grupos VPA, situación similar con la inmunomarcación de FGF-2, pero sólo evidenciándose a los 17.5 dpc, con diferencias significativas. Estos resultados demuestran que el VPA puede alterar la EMT entre las células somáticas en el desarrollo testicular, siendo la VE un agente capaz de atenuar este proceso.

Reporte de caso: intoxicación por ácido valproico y hallazgos neuropsiquiátricos / Case report: valproic acid intoxication and neuropsychiatric findings

PEl Ácido Valproico (AVP), fármaco ampliamente conocido por sus propiedades antiepilépticas para el manejo de la epilepsias parciales y simples. Es también utilizado dentro de la Psiquiatría como estabilizador del humor y apoyo en el tratamiento de episodios de manía donde el uso del litio está contraindicado. Presentamos el caso de un hombre de 53 años con trastorno esquizoafectivo no especifico y mala adherencia al tratamiento, quien al iniciar manejo con AVP desarrolló una intoxicación por este fármaco, independiente a los niveles en suero de este, revolviéndose con líquidos intravenosos y reajuste de dosis.

Valproic Acid (VA), a widely known medication being used in partial and simple epilepsy treatment because of its antiepileptic properties. It's also used within Psychiatry as a mood stabilizer and the support in the treatment for manic episodes on which lithium its contraindicated. We present the case of a 53-year-old man with nonspecified schizoaffective disorder and poor adherence to treatment, when initiated treatment with VA developed drug toxicity that was independent of VA serum levels, resolving with intravenous fluids and dose readjustment.

Hiperplasia gengival associada ao uso de anticonvulsivantes à base de ácido valpróico / Gingival hyperplasia associated with the use of valproic acid-based anticonvulsants

Anticonvulsivantes são drogas capazes de modificar a resposta dos tecidos gengivais a processos inflamatórios na presença ou não de placa bacteriana, induzindo o crescimento gengival. O presente trabalho revisou a respeito das alterações periodontais exacerbadas pela utilização de anticonvulsivantes à base de ácido valpróico. Foram incluídos no estudo todos os trabalhos que pudessem descrever algo a respeito das características bioquímicas e farmacológicas do ácido valpróico e sua correlação com as alterações periodontais hiperplásicas. A pesquisa bibliográfica foi realizada nas bases Scopus, PubMed, BVS, Web of Science e Scielo utilizando os descritores "sodium valproate" "valproic acid" "gingival enlargement" e "gingival hyperplasia". Como resultado, um total de 111 referências foram encontradas e 54 artigos contemplavam todos os critérios de inclusão e foram submetidos a análise qualitativa. Algumas hipóteses sugerem um papel determinante dos fibroblastos, citocinas inflamatórias e também com a síntese de metaloproteinases na resposta tecidual. Concluiu-se que o mecanismo interveniente na histopatogênese do tecido conjuntivo desencadeadas pelo ácido valpróico e com repercussões nos tecidos periodontais ainda é pouco compreendido e apresentam pouca relação com o acúmulo de biofilme dentário, sendo decorrentes mais por mecanismos atribuídos ao próprio medicamento (AU)

Anticonvulsants are drugs capable of modifying the response of gingival tissues to inflammatory processes in the presence or absence of plaque, inducing gingival growth. The present study reviewed the periodontal changes exacerbated by the use of valproic acid-based anticonvulsants. All studies that could describe something about the biochemical and pharmacological characteristics of valproic acid and its correlation with hyperplasic periodontal changes were included in the study. The literature search was carried out in the bases of Scopus, PubMed, BVS, Web of Science and Scielo using the descriptors "sodium valproate" "valproic acid" "gingival enlargement" and "gingival hyperplasia". As a result, a total of 111 references were found and 54 articles covered all the inclusion criteria and were included in the qualitative analysis. Some hypotheses suggest a role of fibroblasts, inflammatory cytokines and also the synthesis of metalloproteinases in the tissue response. It was concluded that the mechanism involved in the histopathogenesis of connective tissue triggered by valproic acid and with repercussions on the periodontal tissues is still poorly understood and presents little relation with the accumulation of dental biofilm, being more due to mechanisms attributed to the drug itself (AU)

El ácido valproico como agente sensibilizador al tratamiento anticáncer.

Valproic acid is an antiepileptic drug with more than 50 years of clinical use. In the past decade, its anticancer effects were discovered. Analyses in groups of patients who used this drug for years have shown that it decreases the frequency of head and neck cancer. Recent studies show the anticancer effect of combining valproic acid with chemotherapy, biological therapy and antioxidant systems inhibitors, with exceptional results. In this review, we analyze the metabolism of valproic acid and its application against cancer.

El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico con más de 50 años de uso clínico. En la década pasada se descubrieron sus efectos anticancerígenos. El análisis de grupos de pacientes que utilizaron este fármaco durante años ha mostrado que disminuye la frecuencia de cáncer de cabeza y cuello. Estudios recientes evidencian el efecto anticáncer al combinar el ácido valproico con la quimioterapia, terapia biológica e inhibidores de sistemas antioxidantes, con resultados excepcionales. En esta revisión se analiza el metabolismo del ácido valproico y su aplicación contra el cáncer.

El ácido valproico como agente sensibilizador al tratamiento anticáncer / Valproic acid as a sensitizing agent in anticancer treatment

Resumen El ácido valproico es un fármaco antiepiléptico con más de 50 años de uso clínico. En la década pasada se descubrieron sus efectos anticancerígenos. El análisis de grupos de pacientes que utilizaron este fármaco durante años ha mostrado que disminuye la frecuencia de cáncer de cabeza y cuello. Estudios recientes evidencian el efecto anticáncer al combinar el ácido valproico con la quimioterapia, terapia biológica e inhibidores de sistemas antioxidantes, con resultados excepcionales. En esta revisión se analiza el metabolismo del ácido valproico y su aplicación contra el cáncer.

Abstract Valproic acid is an antiepileptic drug with more than 50 years of clinical use. In the past decade, its anticancer effects were discovered. Analyses in groups of patients who used this drug for years have shown that it decreases the frequency of head and neck cancer. Recent studies show the anticancer effect of combining valproic acid with chemotherapy, biological therapy and antioxidant systems inhibitors, with exceptional results. In this review, we analyze the metabolism of valproic acid and its application against cancer.

The alterations of microvasculature, tyrosine phosphorylation, and lipid peroxidation in kidney of rats treated with valproic acid / Alteraciones de la microvasculatura, fosforilación de tirosina y peroxidación lipídica en riñones de ratas tratadas con ácido valproico

SUMMARY: Valproic acid (VPA), an antiepileptic drug, has been demonstrated to damage histology and to change tyrosine phosphorylation patterns with increased oxidative stress in perirenal tissues. This study aimed to investigate the effect of VPA on microstructure, tyrosine phosphorylation, and lipid peroxidation of rat kidney. Adult male rats were divided into control and VPA-treated groups intraperitoneally injected with normal saline and VPA 500 mg/kgBW for 10 consecutive days, respectively (n = 7 each). The blood serum was examined for biochemical levels. The kidney tissues were routinely processed for histological observation. Total proteins from kidney were extracted to assay the malondialdehyde (MDA) levels and phosphorylation expression. The results showed that VPA significantly decreased blood glucose levels while tend to increase urea nitrogen and creatinine. MDA levels in VPA group were significantly higher that of control. Renal cortex of VPA-treated animals revealed vasodilatations. Although the ratio of a renal phosphorylated 72 kDa protein/ beta actin expression seemed to be not different in both groups, VPA significantly decreased the intensity of beta actin. In conclusion, VPA dilates renal microvasculature with increasing of MDA but suppresses the actin expression.

RESUMEN: Se ha demostrado que el ácido valproico (AVP), un fármaco antiepiléptico, daña la histología y cambia los patrones de fosforilación de la tirosina con el aumento del estrés oxidativo en los tejidos perirrenales. Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto del AVP en la microestructura, la fosforilación de la tirosina y la peroxidación lipídica del riñón de rata. Se dividieron ratas macho adultas en grupos control y tratados con AVP. Durante 10 días consecutivos fueron inyectadas por vía intraperitoneal con solución salina normal y 500 mg / kg de PC respectivamente (n = 7 cada uno). Se analizó el suero sanguíneo para determinar los niveles bioquímicos. Los tejidos renales se procesaron de forma rutinaria para la observación histológica. Las proteínas totales del riñón se extrajeron para analizar los niveles de malondialdehído (MDA) y la expresión de la fosforilación. Los resultados mostraron que el AVP disminuyó significativamente los niveles de glucosa en la sangre, mientras que tienden a aumentar el nitrógeno ureico y la creatinina. Los niveles de MDA en el grupo de AVP fueron significativamente más altos que los del control. La corteza renal de los animales tratados con AVP reveló vasodilataciones. Aunque la proporción de una expresión de proteína / actina de 72 kDa fosforilada renal no parece ser diferente en ambos grupos, el AVP disminuyó significativamente la intensidad de la actina beta. En conclusión, el AVP dilata la microvasculatura renal al aumentar el MDA, pero suprime la expresión de actina.

Ácido valproico, una causa infrecuente de pancreatitis aguda en pediatria: Reporte de un caso / Valproic acid, an infrequent cause of acute pancreatitis in pediatrics: Case report

El ácido valproico es una droga ampliamente usada desde su autorización por la FDA y a la fecha es usada en esquemas de monoterapia o combinada con otros anticonvulsivantes para diferentes tipos de crisis. El ácido valproico muestra ventajas sobre otros anticonvulsivantes por mostrar menores efectos adversos, así como una menor frecuencia de disfunción cognitiva y efectos del sistema nervioso central, lo que permite estar más alerta; dentro de sus efectos adversos están las náuseas, vómitos y temblores. Los efectos tóxicos pueden ser dependientes de dosis o idiosincrásicos. De las idiosincrasias se describe la alopecia, aplasia medular, hepatotoxicidad inmunomediada y pancreatitis. Los casos reportados de pancreatitis asociados a ácido valproico son pocos y en general la mayoría son leves y autolimitados. Reportamos un caso de pancreatitis con efusión pleural izquierda, trombosis venosa portal y esplénica con subsecuente pseudoquiste pancreático

Valproic acid is a widely used drug since its authorization by the FDA and to date it is used in monotherapy schemes or combined with other anticonvulsants for different types of seizures. Valproic acid shows advantages over other anticonvulsants because it shows less adverse effects, as well as a lower frequency of cognitive dysfunction and central nervous system effects, which allows to be more alert; Nausea, vomiting and tremors are among its adverse effects. The toxic effects can be dose dependent or idiosyncratic. Alopecia, medullar aplasia, immune-mediated hepatotoxicity and pancreatitis are described in the idiosyncrasies. The reported cases of pancreatitis associated with valproic acid are few and in general most are mild and self-limiting. We report a case of pancreatitis with left pleural effusion, portal vein thrombosis and splenic with subsequent pancreatic pseudocyst.